骨軟部腫瘍グループBone and Soft Tissue Tumor Study Group:BSTTSG
- グループ代表者：尾﨑敏文（岡山大学病院）
- グループ事務局：田仲和宏（大分大学医学部）
- 主任研究者：田仲和宏（大分大学医学部）
- グループ代表委員：平賀博明（北海道がんセンター）
グループ代表委員：中谷文彦（国立がん研究センター中央病院）
グループ代表委員：岩田慎太郎（国立がん研究センター中央病院）
グループ代表委員：国定俊之（岡山大学病院）
グループ代表委員：中山ロバート（慶應義塾大学病院）
グループ代表委員：生田国大（名古屋大学医学部付属病院）
グループ代表委員：吉田新一郎（東北大学病院）
グループ代表委員：川井章（国立がん研究センター中央病院）
グループ代表委員：永野昭仁（岐阜大学医学部）
グループ代表委員：西田佳弘（名古屋大学医学部）
グループ代表委員：坂本昭夫（京都大学医学部附属病院）
グループ代表委員：遠藤誠（九州大学病院） - 設立：2002年
※グループ代表委員とは、グループで行われる臨床試験の計画、実施の際に中心的な役割を担うメンバーです。
※主任研究者に関する詳しい情報は、共同研究班一覧をご覧ください。
悪性骨軟部腫瘍は他のがん種と比較して発生が稀であり、 しかも組織型が多岐にわたるため、限られた患者数の単一施設では新しい治療戦略の開発が困難な疾患です。骨軟部腫瘍に対する標準治療の確立のためには全国規模の多施設共同研究が不可欠であり、私たちは2002年度からJapan Clinical Oncology Group（JCOG）内の1グループとして骨軟部腫瘍グループを立ち上げ、精力的に活動しています。現在、代表的な悪性骨腫瘍である骨肉腫および軟部肉腫を対象に標準治療の開発を目指した臨床試験を行うとともに、それらの附随研究を実施しています。以下にその概要を記します。
骨肉腫に対する標準治療の開発
骨肉腫は、最も頻度の高い原発性悪性骨腫瘍であり、その治療成績はメソトレキセート（MTX）、アドリアマイシン（ADM）、シスプラチン（CDDP）の3剤を中心とする化学療法の進歩により改善されてきました。骨肉腫では、化学療法の効果判定は、主として切除標本での腫瘍壊死割合を用いて行われており、術前化学療法による腫瘍壊死割合が90%以上の場合は予後がよく、90%未満の場合は予後不良とされています。この予後不良な術前化学療法の効果が不十分な患者さんに対し、術後化学療法の薬剤を変更するさまざまな試みがなされてきましたが、これまで治療成績の改善は得られませんでした。しかし、私たちが以前行った骨肉腫の多施設共同研究NECO-95J（Neoadjuvant Chemotherapy for Osteosarcoma in Japan）により、MTX+ADM+CDDP（MAP療法）による術前化学療法の効果が不十分であった患者さんに対し、術後化学療法においてこれら3剤にイフォスファミド（IFO）を加えることで、予後が改善する可能性が示唆されました。この結果をふまえ、MAP療法を用いた術前化学療法によって腫瘍壊死割合が90%未満（効果不十分）であった場合に、術後補助化学療法でIFOを追加することによりさらなる延命効果が得られるかどうかを検証するランダム化第III相試験JCOG0905を立案しました。同試験は2010年2月より登録を開始し、2020年８月で一次登録を完遂しました。しかし、登録終了後の第2回中間解析において、IFOを追加することによる上乗せ効果は認められなかったことから、標準治療はMAP療法と考えられ、術前化学療法の効果不十分例において術後レジメンを変更する治療戦略は否定される結果となりました。今後は、切除困難または転移を有する進行例に対する治療開発も計画しています。
軟部肉腫に対する標準治療の開発
軟部肉腫は多彩な組織型を含む軟部発生の悪性腫瘍の総称です。軟部肉腫の限局例に対する標準治療は手術による広範切除ですが、高悪性度で深部発生、腫瘍サイズが大きい高リスク例については、手術のみの治療による長期生存割合が約50%と予後不良であり、予後を改善する治療の開発が強く求められていました。当グループではこれまでに、四肢発生の高リスク軟部肉腫の限局例に対するADM+IFO（AI療法）による術前後化学療法の有効性と安全性を調べる第II相試験JCOG0304を実施、AI療法の長期にわたる安定した良好な成績を示し、新たな標準治療として位置づけました。一方で、AI療法は副作用が強く長期入院を要するため、比較的高年齢である軟部肉腫の患者さんには負担が大きいという欠点も明らかになりました。このJCOG0304の結果をふまえ、より良い標準治療を開発するため、AI療法と同等の効果が期待でき、副作用は軽いと考えられるゲムシタビン（GEM）+ドセタキセル（DOC）併用療法（GD療法）に着目し、AI療法に対するGD療法の非劣性を検証するランダム化第II/III相試験JCOG1306を実施しました。JCOG1306の中間解析の結果、GD療法はAI療法に比して毒性は軽度であるものの、有効性に関して劣らないとは言えないことが判明しました。本試験の結果から、手術可能な高リスク軟部肉腫に対する標準治療はAI療法と考えられています。
これまでに行って来た試験で確立したAI療法では、術前に3コース、手術をはさんで術後に2コースの計5コースの化学療法を行う方法が標準となっていました。しかし、軟部肉腫は化学療法に対する感受性が低いため、術前化学療法中に腫瘍が増大するリスクもあることが分かってきました。術前化学療法により早期に微小な遠隔転移に対する治療を開始することで治療成績の向上に繋がる可能性も期待されますが、最初に手術を行って術後に化学療法を行う方法であれば、術前化学療法中の腫瘍増大のリスクは避けられます。そこで、術前後計5コースのAI療法に対する、術後3コースのみのAI療法の非劣性を検証するランダム化第III相試験JCOG2102を開始しました。本試験によって、軟部肉腫における術前化学療法の意義が明らかになると考えています。
さらに、EORTC（欧州がん研究治療機構）との国際共同研究も実施しています。後腹膜に発生した軟部肉腫は、四肢・体幹部発生のものに比べ予後不良であることが知られており、十分な余裕を持った手術も困難であることから、補助化学療法に期待が寄せられています。現在EORTCでは、切除可能な後腹膜軟部肉腫に対する術前化学療法と手術単独とのランダム化第III相試験STRASS-2を実施しており、当グループもこの試験に参加し、後腹膜軟部肉腫に対する補助化学療法の意義を検証する予定です。
一方、軟部腫瘍の進行例に対する一次治療の標準治療は世界的にもADMを含む化学療法です。しかし、一次治療後に増悪した場合の二次治療の標準治療はいまだ定まっていません。各国のガイドラインには二次治療の候補としてGD療法、パゾパニブ、トラベクテジン、エリブリンなどの薬剤が列挙されていますが、どれを優先して使うべきかについては記載されておらず、明確な根拠を欠いた治療が行われているのが現状です。そこで、ADMを含む一次治療後の進行軟部肉腫に対する二次治療における標準治療の確立を目指し、近年次々に軟部肉腫に対して承認されたパゾパニブ、トラベクテジン、エリブリン３剤の有効性と安全性を直接比較するランダム化第II相試験を計画し、2019年12月より登録を開始しました。同試験に引き続き、同試験においてもっとも効果の優れた治療と、みなし標準であるGEM+DOC療法とを比較する第III相試験を計画しています。これら一連の比較試験により、世界的にも定まっていない進行軟部肉腫に対する二次治療における標準治療を確立できると考えています。
附随研究
骨肉腫に対しては、上記JCOG0905試験の附随研究として、本体研究に登録された骨肉腫患者さんの生検標本を用い、その遺伝子発現プロファイルを網羅的に解析することにより、薬剤感受性因子（薬剤が効くか効かないかを決める因子）や予後因子を明らかにするための研究を実施しています。過去に行われた研究では、治療に用いられたレジメンが統一されていないことや、化学療法後の切除標本を用いた場合もあることから、結果の解釈が困難であり、真に有用な因子の同定が出来ていませんでした。同附随研究は、JCOG0905試験と同時並行で実施する前向き研究であり、これまでの研究の問題点を克服し、真に骨肉腫のバイオマーカーとして有用な因子の同定が可能となる画期的な研究と考えています。
軟部肉腫に対しては、これまでJCOG0304附随研究として、本体研究に登録された軟部肉腫の患者さんの手術標本を用いる、術前化学療法による組織学的効果の新しい判定規準を作成するための研究を実施しました。過去に報告された方法では、腫瘍細胞の壊死などの判断規準が不明確であること、化学療法以外の治療が併用されていること、用いられた薬剤が様々であることなどから、標準的な判定規準とは言いがたいことが問題となっていました。JCOG0304試験で統一したレジメンによる治療を受けた患者さんの切除標本を用いることにより、再現性が高い組織学的効果判定規準を作成することができました。現在この確立された判定規準を用いて、JCOG1306に登録された患者さんの手術標本で同様の附随研究を行っています。これにより、再現性が高く予後との相関が強い、真に有用な組織学的効果判定規準を確立出来ると期待しています。
また、JCOG1306に登録された軟部肉腫患者さんの腫瘍標本とJCOG-BBJ連携バイオバンクに登録された血液検体を用い、ゲノムDNAシーケンシングやRNAシーケンシングにより、治療効果や予後予測に有用なバイオマーカーを開発するための研究も実施しています。さらに、JCOG1802においても、JCOG-BBJ連携バイオバンクに登録された血液検体を用いたファーマコゲノミクス研究JCOG1918A1に参加することにより、薬剤応答性や有害事象に関連するバイオマーカーの同定を予定しています。
今後の展望
上記の研究以外にも、新しい標準治療の開発に繋がる臨床試験、附随研究を計画しています。希少がんである骨軟部腫瘍の臨床試験は多大な困難を伴いますが、世界に向けたエビデンスを発信できるよう今後もグループ一丸となって研究に取り組んでいきます。
※グループ活動の紹介文は、2022年11月に更新したものです。
